春秋戰國(公元前770年-公元前221年)是中國歷史上的一段大分裂時期,也是人才輩出、學術風氣活躍的時代。西周時期,周天子保有著天下共主的威權,然而在平王東遷後,為東周開始,但周室卻開始衰微,各地諸候群雄並起。各種政治上改革及變法連接不斷,而成功進行變法的國家則強大起來,齊桓公、晉文公、宋襄公、秦穆公、楚莊王相繼稱霸,史稱「春秋五霸」。而春秋和戰國的分水嶺是在公元前453年,韓、趙、魏三家滅掉智氏,瓜分晉國為標誌 [2]。“戰國”一名取自於西漢劉向所編注的《戰國策》,分別為秦、齊、燕、楚、魏、趙、韓(按滅亡倒序),合稱為「戰國七雄」。除秦國以外,其餘六國均在崤山以東,又稱「山東六國」。公元前230年,秦滅韓,開啟了統一六國的序幕。燕太子丹謀刺秦王政失敗導致被滅國後,公元前221年,秦軍圍臨淄滅齊,結束戰國七雄割據的時代 [5],進入大秦一統中原的時代。
第一次的春秋戰國時代
1990年,美國政府投資人類基因體計劃 (The Human Genome Project),預計在15年內完成,隨後有多個國家一同參與。而在 1998 年在號稱基因定序之父 陳奕雄博士在 Celera Genomics 擔任首席科學家時提出霰彈槍測序 (Shotgun Sequencing) 的方式(如圖二),讓整個基因體解密的進度大幅超前,於 2001 年即完成人類基因體的草稿,並在2003 年完成第一版的人類的參考基因體 (Human Reference Genome) [3]。
自此之後,開始進入第一次的次世代基因定序春秋戰國時代,各地諸候包含 Solexa、SOLiD、Ion Torrent(Life Technologies)、454 和 Complete Genomics 的技術平台。在一番撕殺後,2012年 Qiagen 收購 Intelligent BioSystems 的 CRT 平台,但其 NGS 平台的應用有限,市占率不高,之後轉型為發展定序前的試劑開發。2013年 Life Technologies 宣布被 Thermo Fisher Scientific 以136億美元收購。同年,華大基因 (BGI) 併購 Complete Genomics,並於 2015 年推出 BGISEQ-500。2016年 Roche 宣布停止供應 454 定序平台,正式退出市場 [3]。
而 Illumina 在 2007年買下 Solexa,並於 2009 年推出 Hiseq 高通量定序儀,提供比其它競爭對手更低的定序成本,之後會陸陸續續推出各式不同通量的定序儀,以符合客戶不同的使用場景,尤其在 2015 年推出號稱可以 $1000 美元就完成人類全基因體定序的HiSeq X10 ,徹底地打趴所有競爭對手,並占有高達七成以上的定序市場 [3]。
當年成立亞大基因 [8] 也是看好這個基因檢測的市場與臨床應用,相信按照圖四所示的定序成本持續地下降,不久的將來一定可以被普遍地使用在臨床上,而基因檢測即將面臨大數據的挑戰,所以亞大基因專心致力於推出分散式基因體大數據分析平台,提供高效能、高擴展性、高彈性、高安全性且低成本的基因數據分析管理平台。
平靜湖面下的暗潮洶湧
然而,為何大秦帝國一統中原只維持了 14 年,就被劉邦項羽等推翻?有興趣的人可以看這一大秦帝國系列的電視劇 [11],分別是《大秦帝國之裂變》、《大秦帝國之縱橫》、《大秦帝國之崛起》、《大秦賦》等四部作品,自首播起至完結,共歷時11年。
當年,為了防止六國貴族勢力再次逆襲,將他們全部遷徙到咸陽、巴蜀等地區,收繳了他們的財富和武器,甚至還派很多郡縣兵去駐紮六國,防止他們聯合叛變,並徵了很多人去修築馳道,從咸陽通往各地,以利其軍隊快速移動平亂,非常勞民傷財 [9]。
近年來,次世代定序市場基本上是被 Illumina 和 Thermo Fisher Scientific 這兩家公司主導,Thermo Fisher 在臨床端占有一定的地位,尤其在癌症和產前檢測的相關產品,而研究端就完全被 Illumina 給通吃了。
然而,2015 年Illumina在市場上推出 $1,000 全基因體定序儀 HiSeq X10 後 ,定序價錢並沒有如之前預期地繼續往下降(如圖六所示),這期間 Illumina 在研發上主要是推出各種低或中通量的型號,而不是針對其建庫和上機的耗材來優化進而降低定序的費用,除了 2019 年推出 NovaSeq 6000 之外。
2014 年 Illumina 在 JP Morgan Healthcare 年會宣告進入 $1,000 美元的全基因體時代,並在隔年就推出 HiSeq X10 到市場。而 2019 年 Illumina 又在 JP Morgan Healthcare 年會宣稱 $ 100 美元的全基因體定序儀 [12],並推出 NovaSeq 6000。隔年,華大基因 (BGI)也喊出 $100 美元的解決方案來搶目光 [13]。然而,由圖六所顯示,市場上全基因體的費用從2015 ~ 2019年一直在 $1,000左右徘徊,而 2019 ~ 2021 年,費用大概落到 600 ~ 800 美元左右。為什麼我們眾所期待的 $100 美元的全基因體定序還沒到來呢?
其實,以我這幾年被局限在台灣的視野無法正確地回答其原因,但觀察到一些現象:
- 自由市場的機制,例如:去年有那家晶片公司敢叫台積電在先進製程降價的?
- 研究端與臨床端的距離比我們想像還長,尤其當全基因體可以看到一堆 non-coding 變異,還可以偵測到一堆結構型變異,而這些的臨床意義大多尚待研究。重要的是,這些資訊對醫生有什麼幫助?
最重要的現象可以套用下面這句:
《三國演義》第一回:
「話說天下大勢,分久必合,合久必分。」
咦,所以是說目前基因定序市場被「合」了好幾年了,應該是到了該「分」的時候了嗎?
的確,最近觀察到市場上同時有多個不同的聲音來炒熱整個基因定序領域,包含投資市場,所以我把它定位成「第二次的春秋戰國時代」。
本篇主要陳述第一次春秋戰國時代歷史為主,由於目前第二次春秋戰國時代的戰況很激烈,篇幅有點長,所以將文章分成兩篇。
第二次春秋戰國時代的戰況,請參考以下這篇: